比美替尼（MEK抑制剂）与康奈非尼（BRAF抑制剂）的联合是当前BRAF V600E/K突变阳性不可切除/转移性黑色素瘤的一线靶向治疗方案。以下是关键临床数据和用药指南：
| 药物 | 靶点 | 联合效应 |
|---|---|---|
| 康奈非尼 | BRAF V600 | 抑制突变型BRAF激酶活性，阻断MAPK通路上游信号 |
| 比美替尼 | MEK1/2 | 抑制MEK磷酸化，阻断下游ERK激活，减少BRAF抑制后的反馈性通路激活 |
| 协同价值 | 双重阻断MAPK通路，延缓耐药（单药BRAF抑制剂中位耐药时间仅6-7个月→联合延长至14.9个月） |
| 疗效终点 | 比美替尼+康奈非尼 | 康奈非尼单药 | 维莫非尼单药 |
|---|---|---|---|
| 中位PFS（月） | 14.9 | 9.6 | 7.3 |
| 客观缓解率（ORR） | 63% | 51% | 40% |
| 完全缓解（CR）率 | 8% | 5% | 4% |
| 中位OS（月） | 33.6 | 23.5 | 16.9 |
剂量：
比美替尼：45 mg口服，每日2次（间隔12小时）
康奈非尼：450 mg口服，每日1次（早晨固定时间）
疗程：
持续用药直至疾病进展或不可耐受毒性
给药提示：
空腹或餐后均可，整片吞服
漏服时不补服，下次按原计划时间用药
| 毒性类型 | 发生率 | 处理方案 |
|---|---|---|
| 发热综合征 | 18% | 暂停用药→退热后恢复，必要时减量至比美替尼30mg bid + 康奈非尼300mg qd |
| QT间期延长 | 3% | 基线及治疗期ECG监测，避免联用其他QT延长药物（如氟喹诺酮类） |
| 出血事件 | 5% | 3级以上出血暂停用药，排查凝血功能 |
| 胰腺炎 | 4% | 淀粉酶/脂肪酶升高≥3级时暂停，恢复后减量 |
优势人群：
BRAF V600E（较V600K突变疗效更佳）
基线LDH正常（mPFS 22.1月 vs LDH升高者8.3月）
无脑转移（颅内控制率仅25-30%）
耐药预警标志物：
ctDNA中NRAS突变检出
治疗8周后循环肿瘤细胞（CTC）未清零
| 人群 | 剂量调整 |
|---|---|
| 肝功能不全 | Child-Pugh C：比美替尼→30mg bid；康奈非尼→300mg qd |
| 老年患者 | ≥75岁考虑康奈非尼减量至300mg qd（肌酐清除率<30mL/min时需谨慎） |
| 药物相互作用 | 避免联用强CYP3A4诱导剂（如利福平）或抑制剂（如酮康唑） |
靶向治疗：
三联方案（BRAFi + MEKi + ERKi）临床试验
换用二代BRAF抑制剂（如PLX8394）
免疫治疗：
PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）→ ORR 21-34%
CTLA-4+PD-1双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）→ ORR 46%
局部治疗：
寡进展病灶：立体定向放疗（SBRT）联合原方案继续
注：治疗前必须通过PCR/NGS确认BRAF V600突变状态，治疗期间每8-12周影像评估疗效，动态监测ctDNA可提前4-8周预测耐药。建议在黑色素瘤专科中心进行全程化管理。
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