比美替尼（通常与恩考芬尼联用）耐药是BRAF突变阳性黑色素瘤治疗中的关键挑战。以下是基于最新研究证据的系统化应对方案：
影像学进展（RECIST 1.1）：
靶病灶直径总和增加≥20%
出现新转移灶（如脑、肝）
临床症状恶化：
ECOG评分下降≥2分
肿瘤相关症状（如疼痛、黄疸）加重
| 检测方法 | 推荐项目 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 液体活检 | ctDNA-NGS（500+基因） | 检出率85%，监测动态克隆演化 |
| 组织活检 | 进展病灶再穿刺 | 获得组织病理+免疫微环境信息 |
| 免疫组化 | pERK/PD-L1表达 | 指导后续免疫治疗选择 |
1. 靶向升级策略：
ERK抑制剂（Ulixertinib，临床试验NCT04566393）
二代MEK抑制剂（如Mirdametinib，克服MEK1C121S突变）
三联方案：BRAFi + MEKi + PI3Ki（如Buparlisib）
2. 再挑战策略：
停药3-6个月后重启原方案（30%患者恢复敏感性）
联合局部治疗（如放疗）消除耐药亚克隆
| 方案 | 客观缓解率(ORR) | 中位PFS |
|---|---|---|
| 帕博利珠单抗单药 | 21-34% | 2.2-4.1月 |
| 纳武利尤单抗+伊匹木单抗 | 46% | 11.5月 |
| BRAFi+MEKi+PD-1（三联） | 52% | 16.0月 |
注：免疫相关不良反应（irAE）发生率增加2-3倍，需密切监测。
双特异性抗体：
Tebentafusp（CD3×gp100）用于HLA-A*02:01阳性患者
过继细胞治疗：
TIL疗法（ORR 50-80%）
表观遗传调节剂：
EZH2抑制剂（Tazemetostat）联合方案
症状控制：
骨转移：地舒单抗+局部放疗
脑转移：鞘内化疗+立体定向放疗（SRS）
营养支持：
高蛋白饮食+ω-3脂肪酸（对抗恶病质）
用药优化：
早期剂量调整（30mg bid可降低耐药压力）
间歇给药（用药4月→停药1月循环）
联合维持：
低剂量抗血管生成药（雷莫芦单抗）
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（伏立诺他）
关键建议：
耐药后72小时内采集血样进行ctDNA检测
寡进展（≤3个新病灶）考虑局部治疗+原方案继续
优先转诊至具有黑色素瘤专科的中心
（治疗方案选择需综合患者体能状态、既往治疗史和分子特征，建议通过多学科会诊制定个体化策略）
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