比美替尼（MEK抑制剂）与康奈非尼（BRAF抑制剂）的联合疗法在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）中显示出突破性疗效，尤其作为二线及后线治疗方案。以下是关键临床数据和用药指南：
获批适应症：
FDA批准用于BRAF V600E突变mCRC的二线治疗（需联合西妥昔单抗，构成三联方案）。
核心机制：
康奈非尼抑制突变BRAF蛋白，阻断MAPK通路上游信号。
比美替尼抑制MEK，减少BRAF抑制后的EGFR反馈性激活（结直肠癌特有耐药机制）。
西妥昔单抗（EGFR抑制剂）进一步阻断旁路信号激活，形成三重通路抑制。
| 疗效终点 | 三联方案（比美替尼+康奈非尼+西妥昔单抗） | 二联方案（康奈非尼+西妥昔单抗） | 对照组（化疗+靶向） |
|---|---|---|---|
| 中位OS（月） | 9.3 | 8.4 | 5.4 |
| ORR | 26% | 20% | 2% |
| DCR | 58% | 50% | 22% |
| 中位PFS（月） | 4.5 | 4.2 | 1.5 |
三联方案（推荐首选）：
比美替尼：45 mg口服，每日2次（间隔12小时）。
康奈非尼：300 mg口服，每日1次（较黑色素瘤剂量减少33%）。
西妥昔单抗：500 mg/m²静脉输注，每2周1次（需预处理抗过敏）。
二联方案（无法耐受西妥昔单抗时）：
仅用比美替尼+康奈非尼（疗效略逊于三联）。
疗程：持续至疾病进展或不可耐受毒性。
| 不良反应 | 发生率 | 处理方案 |
|---|---|---|
| 皮肤毒性 | 32% | 痤疮样皮疹（西妥昔单抗相关）：多西环素预防，局部糖皮质激素。 |
| 腹泻 | 65% | 洛哌丁胺+口服补液，3级暂停用药。 |
| 低镁血症 | 56% | 每周监测血镁，静脉补充至≥2 mg/dL。 |
| 眼部毒性 | 15% | 视网膜病变（比美替尼相关）：基线及每3月眼科检查。 |
优势人群：
RAS/RAF野生型（无共突变者ORR可达35%）。
既往未接受过EGFR抑制剂治疗（西妥昔单抗初治）。
耐药机制：
KRAS/NRAS突变扩增（ctDNA动态监测可早期发现）。
EGFR胞外域突变（如S492R，导致西妥昔单抗失效）。
| 毒性等级 | 比美替尼调整 | 康奈非尼调整 | 西妥昔单抗调整 |
|---|---|---|---|
| 3级非血液毒性 | 暂停→恢复后30mg bid | 暂停→恢复后200mg qd | 维持原剂量 |
| 4级毒性 | 永久停药 | 永久停药 | 永久停药 |
| 治疗方案 | ORR | 中位PFS（月） | 适用人群 |
|---|---|---|---|
| 三联靶向（BEACON） | 26% | 4.5 | BRAF V600E突变后线治疗 |
| FOLFOXIRI+贝伐 | 8% | 5.5 | 一线治疗（全RAS野生型） |
| 瑞戈非尼 | 1% | 2.0 | 多线治疗失败后 |
靶向治疗：
ERK抑制剂（如Ulixertinib）临床试验。
BRAF/MEK抑制剂再挑战（间歇给药策略）。
免疫治疗：
仅适用于MSI-H/dMMR患者（帕博利珠单抗，ORR 40%）。
局部治疗：
寡转移灶：手术切除或SBRT联合全身治疗。
注：
必须检测BRAF V600E突变（免疫组化VE1或NGS确认）。
三联方案需警惕叠加毒性（如腹泻+皮疹），建议在经验丰富的中心开展。
中国患者需注意西妥昔单抗的皮肤毒性发生率更高，需提前预防。
（治疗方案需经多学科讨论，结合患者分子特征和既往治疗史个体化制定。）
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