卢修斯lucius恩考芬尼Encorafenib作用机制？

恩考芬尼（Encorafenib）作用机制深度解析

1. 核心机制：精准靶向BRAF突变

• 靶点特异性：
  ✅ 高选择性抑制 BRAF V600E/K突变激酶（IC50=0.35 nM）
  ✅ 对野生型BRAF抑制较弱（减少正常细胞毒性）

• 结构生物学基础：

  • 通过竞争性结合 BRAF蛋白的ATP结合口袋，阻断其激酶活性

  • 独特分子结构实现 长时间靶点占据（半衰期3.5小时）

2. 信号通路阻断效应

graph TB
  BRAF_V600突变 -->|持续激活| MEK --> ERK --> 细胞增殖/存活
  Encorafenib -->|强力抑制| 突变BRAF --> MAPK通路中断 --> 肿瘤生长抑制

3. 联合治疗增效机制

4. 抗耐药性设计

• 临床痛点：单药易导致NRAS突变/MAPK再激活

• 解决方案：

  • 黑色素瘤：双通路抑制（BRAF+MEK）使耐药延迟至 14.9个月

  • 结直肠癌：三联阻断（BRAF+MEK+EGFR）提高ORR至 48%

5. 区别于其他BRAF抑制剂的特点

• 更低的paradoxical激活：

  • 对野生型BRAF影响小，减少 继发皮肤鳞癌风险

• 更强的靶点结合持续性：

  • 每日1次给药即可维持有效浓度（对比维莫非尼需每日2次）

6. 临床验证数据

• COLUMBUS研究（黑色素瘤）：

  • 联合组中位PFS 14.9个月（单药9.6个月）

• BEACON CRC研究（结直肠癌）：

  • 三联方案疾病控制率 86%

7. 特殊警告

 野生型BRAF肿瘤禁用：
可能导致 MAPK通路反常激活，促进肿瘤生长

作用机制总结：恩考芬尼通过精准抑制BRAF V600突变→阻断MAPK信号→抑制肿瘤增殖，其联合用药策略显著延长了患者生存期并延缓耐药，是BRAF突变癌症的重要靶向选择。