达克替尼（Dacomitinib）耐药再吃什么药

当达克替尼（Dacomitinib）耐药后，下一步的治疗方案主要取决于耐药机制（通过基因检测确定）。以下是针对不同耐药情况的用药推荐及临床策略：

1. 根据耐药机制选择靶向治疗

(1) 检出EGFR T790M突变（30%-50%患者）

• 首选药物：
  奥希替尼（Osimertinib，三代EGFR-TKI）

  • 中位PFS：约10-15个月

  • 优势：高效抑制T790M，且对脑转移效果显著。

(2) 检出MET扩增（5%-20%患者）

• 联合治疗方案：
  达克替尼 + MET抑制剂

  • 赛沃替尼（Savolitinib）（中国获批）

  • 卡马替尼（Capmatinib）（海外首选）

  • 临床数据：ORR（客观缓解率）30%-40%，中位PFS约6-8个月。

(3) 检出HER2扩增（5%-10%患者）

• 可选药物：

  • 德喜曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）（HER2 ADC药物，海外获批）

  • 曲妥珠单抗（Trastuzumab） + 化疗

(4) 检出BRAF突变（1%-3%患者）

• 联合方案：
  达克替尼 + BRAF抑制剂（如达拉非尼 Dabrafenib）

(5) 小细胞肺癌转化（3%-10%患者）

• 化疗方案：
  依托泊苷 + 铂类（顺铂/卡铂）

2. 未检出明确靶点（广谱治疗）

如果基因检测未发现可靶向突变，可选：

(1) 化疗方案

• 培美曲塞 + 铂类（一线选择）

• 多西他赛（二线选择）

• 联合抗血管生成药（如贝伐珠单抗）

(2) 免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）

• 慎用：EGFR突变患者免疫治疗疗效有限，且可能引发超进展。

• 仅推荐PD-L1高表达（≥50%）或TMB-H患者尝试。

(3) 临床试验

• 第四代EGFR-TKI（如BLU-945、CH7233163）

• 双特异性抗体（如Amivantamab，靶向EGFR/MET）

• ADC药物（如HER3-DXd）

3. 寡进展（局部耐药）处理策略

若仅1-2个病灶进展（如脑转移、骨转移），可：

• 继续达克替尼 + 局部治疗（如放疗、手术、消融）。

• 案例：脑转移→ 继续靶向药 + 立体定向放疗（SRS）。

4. 治疗流程总结

graph TB
A[达克替尼耐药] --> B(基因检测)
B --> C{T790M+}
C -->|是| D[奥希替尼]
C -->|否| E{MET扩增?}
E -->|是| F[达克替尼+MET抑制剂]
E -->|否| G[化疗/免疫/临床试验]

5. 关键注意事项

1. 必须基因检测：盲试奥希替尼仅对30%-50%患者有效（T790M阳性者）。

2. 联合治疗需谨慎：MET/HER2抑制剂可能加重副作用（如肝毒性、间质性肺病）。

3. 体能状态优先：若患者PS评分≥3，优先考虑姑息治疗。

6. 未来方向（临床试验）

• 克服C797S突变：第四代EGFR-TKI（如BLU-945）。

• 双靶点抑制：Amivantamab（EGFR/c-MET双抗）。

• ADC药物：如HER3-DXd（针对HER3过表达）。

建议：耐药后尽快联系肿瘤科医生，结合基因检测和临床状态制定个体化方案。