达克替尼（Dacomitinib）是一种第二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其核心作用靶点及机制如下：
达克替尼通过共价键不可逆结合以下靶点，阻断信号传导：
EGFR（ErbB1/HER1）
主要抑制敏感突变型EGFR（如外显子19缺失/Del19、外显子21 L858R突变）。
对野生型EGFR也有一定抑制作用（可能导致正常组织副作用如皮疹、腹泻）。
HER2（ErbB2）
抑制HER2过表达或突变（如NSCLC中的HER2扩增）。
HER4（ErbB4）
阻断HER4介导的下游信号通路。
不可逆结合
达克替尼的丙烯酰胺基团与EGFR激酶结构域的Cys797残基形成共价键，永久抑制激酶活性（第一代TKI为可逆结合）。
阻断信号通路
抑制EGFR自磷酸化，阻断下游RAS-RAF-MEK-ERK（促增殖）和PI3K-AKT-mTOR（抗凋亡）通路。
广谱抗耐药潜力
对部分T790M耐药突变（常见于第一代TKI耐药）有微弱活性，但效果远不如第三代TKI（如奥希替尼）。
通过抑制HER2/HER4，减少旁路信号激活导致的耐药。
| 特性 | 达克替尼（第二代） | 吉非替尼（第一代） | 奥希替尼（第三代） |
|---|---|---|---|
| 结合方式 | 不可逆结合（Cys797） | 可逆结合 | 不可逆结合（含T790M/C797S） |
| 靶点覆盖 | EGFR/HER2/HER4 | EGFR | EGFR（含T790M） |
| 主要适应症 | EGFR敏感突变NSCLC（一线） | EGFR敏感突变NSCLC（一线） | EGFR突变（含T790M）NSCLC |
优势：广谱抑制EGFR家族，延缓耐药（相比第一代TKI）。
局限：
对T790M突变效果有限，耐药后需换用第三代TKI。
因抑制野生型EGFR，皮肤/胃肠道毒性更显著。
达克替尼的核心靶点是EGFR（Del19/L858R）、HER2和HER4，通过不可逆结合持久抑制肿瘤信号通路。其广谱抑制特性使其成为EGFR突变NSCLC的一线选择，但需权衡副作用和耐药风险。靶向治疗前必须通过基因检测确认EGFR突变状态。
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