MET酪氨酸激酶抑制剂——特泊替尼（Tepotinib）深

MET酪氨酸激酶抑制剂——特泊替尼（Tepotinib）深度解析

1. 药物本质与研发意义

• 靶点特性：MET（间质上皮转化因子）属肝细胞生长因子受体，异常激活可驱动：

  • 肿瘤细胞增殖

  • 侵袭转移

  • 治疗耐药

• 研发突破：全球首个高选择性MET-TKI（2020年日本首发），填补METex14突变NSCLC靶向治疗空白

2. 分子作用机制

graph LR
A[特泊替尼] --> B[竞争性结合MET激酶域]
B --> C[抑制Y1230/Y1235自磷酸化]
C --> D[阻断下游信号]
D --> E[RAS-MAPK通路抑制]
D --> F[PI3K-AKT通路抑制]
D --> G[STAT3通路抑制]

3. 药代动力学特征

4. 伴随诊断要求

• 强制检测方法：

  • 金标准：RNA-based NGS（检出率>95%）

  • 替代方案：RT-PCR（需验证引物覆盖剪接位点）

• 样本类型优先级：

  1. 新鲜组织活检（首选）

  2. 液体活检（ctDNA，适用于无法取材者）

5. 耐药机制与对策

• 获得性耐药模式：

  • 守门员突变（D1228N/Y1230H）

  • MET基因拷贝数再扩增

  • 旁路激活（EGFR/HER2）

• 应对策略：

  • 二代MET抑制剂（Savolitinib）

  • 联合EGFR-TKI（奥希替尼）

  • 加入MET-ADC临床试验

6. 真实世界疗效数据

• 欧洲EUROS研究（2023）：

  • 中位OS：12.7个月（优于化疗组的8.2个月）

  • 老年亚组（≥70岁）安全性良好

• 亚洲数据：

  • 中国患者ORR达49.2%（CSCO 2023）

7. 用药实践精要

• 启动治疗四要素：

  1. 突变检测报告复核

  2. 基线CTCAE v5评估

  3. 患者基因报告解读

  4. 药事会备案

• 停药指征：

  • 影像学进展（RECIST 1.1）

  • 不可逆器官毒性

  • 患者意愿退出

8. 国际指南推荐

• NCCN 2024 v1：

  • 优先推荐（2A类）用于METex14突变一线治疗

  • 脑转移患者首选（证据等级升级）

• ESMO 2023：

  • 强调液体活检动态监测耐药

9. 药学监护要点

• 重点监测矩阵：

  周期	监测项目	异常处理
  第1个月每周	肝功能、水肿分级	剂量调整
  每8周	胸部CT+脑MRI	RECIST评估
  随时	呼吸困难评估	排查ILD

10. 前沿发展方向

• 创新剂型：皮下注射纳米制剂（临床前研究）

• 新适应症：MET融合肉瘤（II期进行中）

• 生物标志物：cfDNA甲基化预测疗效

警示：本药需在具有分子肿瘤委员会的医疗中心使用，严禁经验性用药。治疗期间建议加入患者登记项目（如GSK MET Registry）。最新技术规范参考《中国MET检测专家共识（2023版）》。