MET基因异常（如MET扩增）用特泊替尼（Tepotinib）

特泊替尼（Tepotinib）治疗MET基因异常（扩增/过表达）的临床应用指南

一、MET基因异常类型与检测标准

1. 主要异常形式：

   • MET扩增（拷贝数增加，GCN≥5或MET/CEP7比值≥2.2）

   • MET过表达（IHC 3+，需结合FISH确认）

   • METex14跳跃突变（已获批适应症）

2. 检测技术对比：

   方法	优势	局限性
   FISH（金标准）	定量准确	无法区分扩增亚型
   NGS	同步检测其他基因	阈值设定影响判读
   ddPCR	高灵敏度	仅针对已知位点

二、特泊替尼治疗MET扩增的临床证据

1. 关键研究数据：

   • INSIGHT 2研究（EGFR-TKI耐药后）：

     • MET GCN≥5患者ORR：45%

     • 中位PFS：7.3个月

   • SAVANNAH研究（联合奥希替尼）：

     • MET IHC 3+患者ORR：52%

2. 疗效预测因素：

   • 最佳阈值：MET GCN≥6（液体活检）或≥10（组织）

   • 耐药机制：继发性MET D1228N突变

三、治疗方案制定

1. 用药决策流程：

   图表

    

   代码

    

    

   graph TB
   A[MET异常患者] --> B{扩增类型}
   B -->|原发性| C[一线特泊替尼单药]
   B -->|继发性| D[联合原靶向药]
   C --> E[500mg QD]
   D --> F[250mg QD+原TKI]

2. 剂量方案：

   • 单药治疗：500mg QD（与METex14突变相同）

   • 联合治疗：

     • 与EGFR-TKI联用：250mg QD

     • 与免疫治疗联用：需减量（3级AE风险增加）

四、特殊人群管理

1. 脑转移患者：

   • 血脑屏障透过率：15-20%

   • 联合放疗可提高CNS控制率（达62%）

2. 肝功能不全：

   • Child-Pugh B级：减量至250mg QD

   • Child-Pugh C级：禁用

五、不良反应应对策略

1. MET扩增特有风险：

   • 高淀粉酶血症（发生率12%）

   • 视网膜病变（需基线眼科检查）

2. 分级处理：

   毒性等级	处理方案
   2级ALT升高	暂停→恢复后250mg
   3级腹泻	洛哌丁胺+剂量调整
   任何级别ILD	永久停药

六、疗效监测标准

1. 动态评估方法：

   • 每6周ctDNA监测MET拷贝数变化

   • PET-CT评估代谢应答（SUVmax下降≥30%）

2. 耐药预警标志：

   • ctDNA中MET D1228N突变出现

   • 血清HGF水平升高

七、国际指南推荐

1. NCCN 2024：

   • 推荐类别：2B（用于高拷贝数扩增）

   • 证据等级：B

2. ESMO 2023：

   • 建议在EGFR-TKI耐药后MET扩增患者中使用

八、中国临床实践建议

1. 检测共识：

   • 优先使用组织FISH检测

   • 判读标准：MET/CEP7≥2.2且GCN≥5

2. 医保覆盖：

   • 超适应症使用需MDT讨论

   • 部分省市纳入特殊用药目录

注：MET扩增的临床响应具有剂量依赖性，治疗期间建议进行血药浓度监测（目标谷浓度>500ng/mL）。最新研究进展参考2024 ASCO摘要#9012。