比美替尼是一种 高选择性MEK1/2（MAP2K1/MAP2K2）小分子抑制剂，通过以下方式发挥作用：
可逆性结合MEK1/2的ATP结合位点（IC₅₀=12 nM），阻断其激酶活性。
特异性抑制MEK1/2磷酸化，而对MEK5、JNK等其他MAPK家族成员无显著影响。
比美替尼作用于 RAS-RAF-MEK-ERK通路 的关键节点：
RAS → BRAF（V600突变）→ MEK1/2 → ERK1/2 → 肿瘤细胞增殖/存活
抑制ERK1/2磷酸化（抑制率>90% at Cₘₐₓ），阻断下游致癌信号。
诱导细胞周期停滞（G₁期阻滞）：下调Cyclin D1，上调p27等周期蛋白抑制因子。
促进肿瘤细胞凋亡：激活促凋亡蛋白（如BIM），抑制抗凋亡蛋白（如MCL-1）。
克服单药耐药：单独抑制BRAF可能导致 MEK依赖性反馈激活，而比美替尼可阻断该逃逸机制。
双重阻断MAPK通路：
恩考芬尼（BRAF抑制剂）→ 抑制BRAF V600突变蛋白
比美替尼（MEK抑制剂）→ 阻断MEK-ERK信号
临床增效：联合治疗显著延长PFS（14.9 vs 7.3个月）并提高ORR（63% vs 40%）。
BRAF突变依赖性：仅在 BRAF V600E/K突变 的肿瘤中显著有效（野生型BRAF可能因反馈激活导致耐药）。
抑制肿瘤微环境：减少促肿瘤炎症因子（如IL-6、VEGF）的分泌。
| 耐药机制 | 潜在解决方案 |
|---|---|
| 上游激活（如NRAS突变、RTK过表达） | 联合SHP2或RTK抑制剂 |
| 下游逃逸（ERK再激活、COT/MAP3K8上调） | 联合ERK抑制剂（如Ulixertinib） |
| 旁路激活（PI3K/AKT/mTOR通路） | 联合PI3K/AKT抑制剂 |
快速起效：口服后1.6小时达血药峰值（Tₘₐₓ）。
持续抑制：尽管半衰期较短（3.5小时），但每日两次给药可维持靶点抑制。
低中枢渗透：血脑屏障透过率<5%，对脑转移疗效有限。
注：比美替尼的疗效高度依赖 BRAF V600突变检测，错误靶向使用可能导致治疗失败。临床需严格遵循指南，确保精准用药。
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