卢修斯（Lucius）阿法替尼（Afatinib）作用机制

卢修斯（Lucius）阿法替尼（Afatinib）作用机制详解

阿法替尼是一种第二代不可逆EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其作用机制具有以下关键特点：

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一、核心作用机制

1. 不可逆共价结合

   • 通过丙烯酰胺基团与靶蛋白（EGFR/HER2/HER4）的Cys797残基形成共价键

   • 永久性阻断激酶活性（一代TKI为可逆结合）

2. 广谱抑制ErbB家族

   靶点	抑制强度	临床相关性
   EGFR	IC50=0.5 nM	主要针对Del19/L858R突变
   HER2	IC50=14 nM	对HER2过表达肿瘤有效
   HER4	IC50=1 nM	增强抗肿瘤效果

3. 信号通路阻断

   • 同时抑制下游：
      RAS-RAF-MEK-ERK（抑制增殖）
      PI3K-AKT-mTOR（促进凋亡）
      JAK-STAT（调节免疫微环境）

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二、药效学优势（vs 一代TKI）

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三、耐药机制

1. 获得性耐药（用药后出现）

   • T790M突变（50-60%）：需换用奥希替尼

   • MET扩增（15-20%）：可联合MET抑制剂

   • 组织学转化（如小细胞肺癌转化）

2. 原发耐药（初始无效）

   • KRAS突变

   • EGFR野生型

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四、卢修斯仿制药的一致性

 与原研药（吉泰瑞®）具有相同的靶点作用机制
 生物等效性通过严格验证

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 临床提示：

1. 用药前必须检测EGFR突变状态（组织/血液）

2. 亚洲患者可考虑30mg起始剂量（平衡疗效与副作用）

3. 耐药后需进行二次基因检测指导后续治疗