艾乐替尼（Alectinib）作用机制是什么

艾乐替尼（Alectinib）是一种高度选择性的第二代ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂，其作用机制主要通过以下多层次的生物学干预实现抗肿瘤效果：

一、核心作用机制

1. 直接抑制ALK激酶活性

• 不可逆结合：
  通过特异性结合ALK激酶域的ATP结合位点（尤其是融合突变型ALK），形成共价键，不可逆抑制其磷酸化。

• 克服耐药：
  对第一代ALK抑制剂（如克唑替尼）的耐药突变（如L1196M、G1269A、C1156Y等）仍保持强效抑制。

2. 阻断下游信号通路

二、独特药理学特性

1. 高效血脑屏障穿透

• 脑脊液/血浆浓度比＞0.7（克唑替尼仅0.0026），可有效抑制脑转移灶。

• 临床意义：
  基线脑转移患者的颅内客观缓解率（ORR）达81%，中位颅内PFS 25.4个月。

2. 靶点选择性高

• 对ALK的抑制活性（IC50＜1.5nM）是克唑替尼的10倍。

• 对ROS1、EGFR等激酶无明显作用，减少脱靶副作用。

三、耐药性管理机制

1. 覆盖常见耐药突变

   • 对ALK继发突变（如I1171T、F1174L）仍有效。

2. 延缓耐药发生

   • 通过强效抑制减少肿瘤异质性进化。

3. 序贯治疗基础

   • 耐药后可衔接第三代ALK抑制剂（如劳拉替尼）。

四、分子水平作用流程

graph LR
A[EML4-ALK融合基因] --> B(持续激活ALK激酶)
B --> C1[PI3K/AKT通路] & C2[RAS/MEK通路] & C3[JAK/STAT通路]
D[艾乐替尼] --> E(不可逆结合ALK)
E --> F1[阻断C1] & F2[阻断C2] & F3[阻断C3]
F1 --> G[细胞凋亡]
F2 --> H[增殖抑制]
F3 --> I[微环境调控]

五、临床验证

• ALEX研究：

  • 中位PFS 34.8个月（克唑替尼组10.9个月）。

  • 3年生存率58% vs 43%。

• 真实世界数据：
  亚洲人群ORR 89.5%，中位PFS 27.3个月。

六、与其他ALK抑制剂的比较

注：该机制阐释了为何艾乐替尼能显著延长ALK阳性NSCLC患者的生存期，并为脑转移患者提供无创治疗选择。其精准作用模式是靶向治疗的典范。