艾乐替尼（Alectinib）是一种高选择性的靶向抑制剂，其作用靶点主要集中在以下两个方面：
靶点性质：
ALK是一种受体酪氨酸激酶，正常情况下表达有限，但在部分肿瘤中因基因重排（如EML4-ALK融合）导致持续激活，驱动肿瘤生长。
抑制作用：
艾乐替尼通过不可逆结合ALK激酶结构域，阻断其磷酸化。
抑制下游信号通路（包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/MEK/ERK），导致肿瘤细胞凋亡。
对克唑替尼耐药突变（如L1196M、G1269A、C1156Y等）仍有效。
临床意义：
ALK融合见于约3%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC），艾乐替尼可精准靶向此类患者。
靶点性质：
RET是另一种受体酪氨酸激酶，在甲状腺癌、NSCLC等肿瘤中可能因融合或突变激活。
抑制作用：
艾乐替尼对RET激酶有一定抑制活性（效力低于ALK）。
可能对RET融合阳性肿瘤（如RET-ALK共突变）产生协同作用。
临床意义：
RET抑制为潜在扩展适应症提供理论基础，但目前艾乐替尼的获批适应症仅限ALK阳性NSCLC。
| 特性 | 艾乐替尼 | 对比克唑替尼（一代ALK抑制剂） |
|---|---|---|
| 靶点亲和力 | 更高（IC50＜1.5nM） | 较低（IC50约20nM） |
| 耐药突变覆盖 | 覆盖L1196M等常见耐药突变 | 对继发突变无效 |
| 血脑屏障穿透 | 强（脑脊液浓度/血浆＞0.7） | 弱（易发生脑转移进展） |
艾乐替尼通过抑制ALK/RET，阻断以下促肿瘤通路：
PI3K-AKT-mTOR → 抑制细胞存活
RAS-RAF-MEK-ERK → 阻断增殖信号
JAK-STAT → 减少肿瘤微环境调控
必须检测ALK状态：
通过FISH（荧光原位杂交）、IHC（免疫组化）或NGS（二代测序）确认ALK融合。
不适用于ALK阴性患者：
靶点缺失时疗效极低，凸显精准医疗重要性。
注：艾乐替尼对其他激酶（如EGFR、ROS1）无明显抑制作用，这是其副作用较少的原因之一。靶向治疗的精准性是其显著疗效的基础。
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