贝舒地尔（Belumosudil）是一种高选择性ROCK2（Rho-associated coiled-coil kinase 2）抑制剂，其作用机理主要围绕调控免疫反应和抑制纤维化，从而改善慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。以下是其核心作用机制的逐步解析：
ROCK2是Rho激酶家族成员，在免疫调节和纤维化中起关键作用。
在cGVHD中，ROCK2过度激活会导致：
促炎性T细胞（如Th17）过度活化；
调节性T细胞（Treg）功能受损；
纤维化进程加速（如皮肤、肺组织硬化）。
减少Th17细胞分化：
抑制ROCK2可降低IL-17、IL-21等促炎细胞因子的分泌，减轻组织炎症。
增强Treg细胞功能：
促进调节性T细胞（Treg）的活化和稳定性，恢复免疫耐受。
抑制成纤维细胞活化：
ROCK2激活会促进肌成纤维细胞转化，导致胶原沉积和组织硬化（如皮肤、肺纤维化）。
贝舒地尔通过阻断ROCK2，减少纤维化标志物（如TGF-β、胶原蛋白）的生成。
ROCK2参与血管收缩和内皮功能紊乱，贝舒地尔可部分缓解cGVHD相关的微血管病变。
| 药物 | 靶点 | 主要作用 | 局限性 |
|---|---|---|---|
| 贝舒地尔 | ROCK2 | 抑制纤维化+免疫调节 | 高血压风险（ROCK2部分抑制血管） |
| 芦可替尼 | JAK1/2 | 阻断炎症信号（如IFN-γ、IL-6） | 骨髓抑制（血小板减少） |
| 伊布替尼 | BTK | 抑制B细胞和巨噬细胞活化 | 房颤、出血风险 |
ROCKstar研究（关键II期试验）：
74%-77%的cGVHD患者达到客观缓解，纤维化病变改善显著（如皮肤硬化、肺功能）。
真实世界数据：
对激素耐药或芦可替尼失败的患者仍有效，且安全性优于JAK抑制剂。
双重作用：同时调控免疫异常和纤维化，尤其适合皮肤/肺纤维化型cGVHD。
精准靶向：选择性抑制ROCK2，避免广泛免疫抑制（如激素的副作用）。
口服便利：每日一次给药，患者依从性高。
目前，贝舒地尔已成为≥2线cGVHD治疗的首选靶向药，未来可能拓展至其他纤维化疾病（如系统性硬化症）。
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