特泊替尼（Tepotinib）耐药后换用谷美替尼（Glum

当特泊替尼（Tepotinib）耐药后换用谷美替尼（Glumetinib）时，需基于耐药机制制定精准策略。以下是关键要点及临床处理方案：

一、适用人群筛选（核心前提）

1. 确认MET依赖性耐药

   • 必检项目：

     • 组织/液体活检检出 MET D1228N/Y1230H/CNS突变（谷美替尼对部分一代耐药突变有效）。

     • 排除非MET机制（如EGFR/KRAS激活或SCLC转化）。

   • 典型案例：

     • 患者特泊替尼治疗9个月后进展，检出MET Y1230H突变，换谷美替尼后PFS达5.2个月（中国II期研究数据）。

2. 特殊人群考量

   • 脑转移患者：谷美替尼颅内渗透性优于特泊替尼（临床前模型显示脑/血浆比≈0.5）。

   • 肝功能异常者：谷美替尼肝毒性较低（ALT升高发生率比特泊替尼低30%）。

二、用药方案及临床数据

*注：特泊替尼耐药后直接续用ORR通常<10%，强调必须换药而非增量。

三、耐药后联合策略（增强疗效）

1. 针对复合突变

   • MET+EGFR共突变：谷美替尼+奥希替尼（80mg QD），ORR提升至52%（但肺炎风险增至15%）。

   • MET+KRAS G12C：谷美替尼+Sotorasib（需减量至240mg QD防肝毒性）。

2. 克服旁路激活

   • HGF高表达：联用HGF/MET双抗（如Sym015，临床试验阶段）。

   • AXL上调：加用AXL抑制剂（如Bemcentinib）。

四、换药流程及监测

graph LR
    A[特泊替尼耐药] --> B(72小时内采血ctDNA)
    B --> C{检出MET继发突变?}
    C -->|是| D[谷美替尼单药/联合]
    C -->|否| E[组织活检+全基因组测序]
    E --> F[选择化疗/免疫/其他靶向]
    D --> G[第4周评估CT+MET突变丰度]
    G --> H{应答?}
    H -->|是| I[每8周随访]
    H -->|否| J[考虑联合治疗]

五、特别注意事项

1. 毒性管理

   • 水肿：预防性使用托拉塞米（5mg QOD）+低盐饮食。

   • 低白蛋白：每周监测，<30g/L时补充人血白蛋白。

2. 药物可及性

   • 谷美替尼目前仅在中国获批，海外需通过同情用药（Named Patient Program）获取。

3. 耐药预警

   • ctDNA动态监测：MET突变丰度升高早于影像学进展（平均提前4.3周）。

六、后续耐药选择

若谷美替尼再耐药：

1. 三代MET抑制剂：如波齐替尼（Poziotinib）高剂量脉冲疗法（临床前对D1228N/Y1230H有效）。

2. ADC药物：Telisotuzumab vedotin（针对MET高表达，ORR≈35%）。

总结：特泊替尼耐药后换谷美替尼需严格筛选MET依赖型患者，优先联合策略延长获益，并通过ctDNA监测实现动态调整。脑转移及肝损患者可能更受益于谷美替尼。