特泊替尼（Tepotinib）耐药后怎么办

当特泊替尼（Tepotinib）治疗后出现耐药，需采取系统化的应对策略。以下是分步骤的详细解决方案：

一、确认耐药类型（核心步骤）

1. 临床进展评估

   • 影像学确认：通过CT/PET-CT对比基线明确进展范围（孤立灶/全身进展）。

   • 症状监测：新发咳嗽、骨痛、头痛（警惕脑转移）。

2. 分子机制检测

   • 液体活检（ctDNA）：无创检测血液中MET继发突变（如D1228N/Y1230H）及其他通路突变（EGFR/KRAS）。

   • 组织再活检：

     • 检测组织学转化（如小细胞肺癌转化）。

     • 免疫组化评估MET蛋白表达及PD-L1状态。

二、靶向治疗策略（根据耐药机制）

1. MET依赖性耐药

*注：适用于EGFR共突变患者，如奥希替尼+特泊替尼。

2. 旁路激活耐药

• EGFR激活：联用奥希替尼（ORR可达30-50%）。

• KRAS突变：考虑SHP2抑制剂（如RMC-4630）±MEK抑制剂。

• HER2扩增：尝试ADC药物（如德曲妥珠单抗）。

三、非靶向治疗选择

1. 标准化疗

• 一线方案：培美曲塞+顺铂/卡铂（非鳞癌）±贝伐珠单抗。

• 二线方案：多西他赛+雷莫芦单抗。

2. 免疫治疗

• PD-L1高表达（≥50%）：帕博利珠单抗单药。

• PD-L1低表达：化疗+免疫（如培美曲塞+卡铂+帕博利珠单抗）。

3. 局部治疗

• 寡进展（1-3个病灶）：继续特泊替尼+局部放疗/消融。

• 脑转移：全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）。

四、前沿治疗方案（临床试验优先）

1. 新一代MET抑制剂

   • Telisotuzumab vedotin（ADC药物，针对MET高表达）。

   • Amivantamab（EGFR-MET双抗）。

2. 双靶点联合

   • MET抑制剂+KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib）。

   • MET抑制剂+免疫检查点抑制剂。

五、治疗流程决策树

graph TD
    A[特泊替尼耐药] --> B{进展类型?}
    B -->|寡进展| C[局部治疗+继续Tepotinib]
    B -->|全身进展| D[基因检测]
    D --> E{MET突变?}
    E -->|是| F[换二代MET抑制剂]
    E -->|否| G[检测旁路激活]
    G -->|EGFR/KRAS等| H[靶向联合治疗]
    G -->|无驱动突变| I[化疗/免疫治疗]

六、关键注意事项

1. 再活检时机：首次进展立即检测，避免经验性换药。

2. 副作用管理：

   • 伯瑞替尼可能引起更高比例肝毒性（需每周监测ALT）。

   • 联合治疗时警惕间质性肺炎（如奥希替尼+特泊替尼风险达10%）。

3. 医保覆盖：中国目前仅赛沃替尼进医保，二代MET抑制剂需同情用药或临床试验。

七、预后与随访

• MET继发突变患者：中位二次PFS约4-6个月（二代药物治疗后）。

• 无靶向选择患者：化疗中位PFS约3-5个月。

• 随访频率：治疗前3个月每6周影像评估，稳定后每3个月复查。

总结：耐药后需通过分子检测精准分型，优先选择针对性的靶向策略或临床试验。及时的多学科会诊（MDT）可显著改善后续治疗结局。