考比替尼联合维莫非尼：BRAF突变黑色素瘤的长期

BRAF突变是黑色素瘤最常见的驱动基因突变之一，约40%-50%的黑色素瘤患者携带BRAF V600E/K突变。针对这一突变靶点，考比替尼（MEK抑制剂）与维莫非尼（BRAF抑制剂）的联合治疗已成为晚期黑色素瘤的一线标准方案。本文基于国际多中心Ⅲ期coBRIM研究及长期随访数据，分析其长期生存获益及安全性特征。

　　生存获益：PFS与OS双突破

　　coBRIM研究纳入495例未经治疗的BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，随机分配至考比替尼（60mg/d，服21天停7天）联合维莫非尼（960mg bid）组或维莫非尼单药组。中位随访14.2个月时，联合组的中位无进展生存期（PFS）达12.3个月，较单药组的7.2个月显著延长（HR=0.58，P<0.0001）。长期随访至255例死亡事件发生时，联合组的中位总生存期（OS）为22.3个月，单药组为17.4个月（HR=0.70，P=0.005），3年OS率联合组达40%，较单药组提升15个百分点。

　　亚组分析显示，联合治疗在老年患者（≥65岁）中同样有效，中位PFS为10.1个月（单药组6.8个月），中位OS为19.7个月（单药组15.3个月）。此外，对于基线乳酸脱氢酶（LDH）升高的高风险患者，联合组的中位PFS仍达9.5个月，显著优于单药组的5.1个月。

　　安全性：可控的长期毒性

　　联合治疗的安全性在长期随访中保持稳定。3-4级不良事件（AE）发生率联合组为72%，单药组为65%，主要差异体现在肝酶升高（γ-GGT升高：15% vs 10%）、肌酸磷酸激酶增加（12% vs<1%）和丙氨酸转氨酶升高（11% vs 6%）。严重AE（SAE）发生率联合组为37%，单药组为28%，但未导致治疗相关死亡增加。

　　长期管理策略已形成共识：联合治疗期间需每4周监测肝功能和肌酸激酶，若出现3级肝酶升高，需暂停考比替尼至AE恢复至≤1级，并调整剂量至40mg隔日1次。光敏性皮炎是联合治疗的特异性AE，发生率达32%，但通过严格防晒（SPF≥30防晒霜+物理遮蔽）可降低至15%以下。