维罗非尼（Vemurafenib）药代动力学（PK）特点

维罗非尼（Vemurafenib）药代动力学（PK）特点

维罗非尼（Vemurafenib）是一种口服BRAF V600激酶抑制剂，其药代动力学（PK）特征直接影响临床给药方案、剂量调整及药物相互作用管理。以下是其详细的PK特性总结：

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1. 吸收（Absorption）

• 生物利用度：口服后吸收良好，平均绝对生物利用度 >50%。

• 达峰时间（T~max~）：约 3-4小时 后达到血浆峰浓度（C~max~）。

• 食物影响：

  • 高脂饮食 可增加AUC（药时曲线下面积）约 20-30%，但临床意义有限。

  • 推荐空腹或随餐服用（无需严格限制饮食）。

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2. 分布（Distribution）

• 血浆蛋白结合率：>99%（主要与白蛋白结合）。

• 表观分布容积（V~d~）：约 106 L，提示药物广泛分布于组织中。

• 血脑屏障穿透：有限，脑脊液浓度约为血浆的 5-10%（对脑转移疗效较弱）。

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3. 代谢（Metabolism）

• 主要代谢途径：

  • CYP3A4（主导）：生成活性代谢物（如M12）。

  • 次要途径：UGT1A1（葡萄糖醛酸化）、CYP2D6、CYP1A2。

• 代谢产物：

  • M12（羟基化产物）：具有药理活性（效力约为母药的 50%）。

  • 其他代谢物（如N-氧化物）无显著活性。

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4. 消除（Elimination）

• 半衰期（T~1/2~）：约 50小时（支持每日2次给药）。

• 排泄途径：

  • 粪便（94%）：其中原型药物占 5%，代谢物占多数。

  • 尿液（1%）：几乎无原型药物排出。

• 清除率（CL）：约 20 L/h，受肝功能影响较大。

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5. 特殊人群PK差异

（1）肝功能不全

• Child-Pugh A/B：AUC增加约 30-50%，但无需调整剂量。

• Child-Pugh C：缺乏数据，建议减量或慎用（可能需降至 720 mg 每日2次）。

（2）肾功能不全

• 轻中度（eGFR ≥30 mL/min）：PK无显著变化，无需调整。

• 重度（eGFR <30 mL/min）：数据有限，谨慎使用。

（3）老年人（≥65岁）

• PK参数与年轻患者相似，无需调整剂量。

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6. 药物相互作用（DDI）

（1）CYP3A4抑制剂（升高维罗非尼浓度）

• 强抑制剂（如酮康唑）：AUC增加约 40%，需监测毒性（如QT延长、肝损伤）。

• 中弱抑制剂（如氟康唑）：影响较小，但仍需警惕。

（2）CYP3A4诱导剂（降低维罗非尼浓度）

• 强诱导剂（如利福平）：AUC降低约 70%，可能导致治疗失败，禁止联用。

• 中弱诱导剂（如苯妥英）：需考虑替代药物或增加维罗非尼剂量。

（3）其他相互作用

• P-gp抑制剂（如胺碘酮）：可能增加维罗非尼吸收，但临床意义不明确。

• QT延长药物（如氟喹诺酮类）：协同增加心律失常风险，需谨慎。

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7. 临床PK指导建议

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8. 总结：维罗非尼PK关键点

1. 口服吸收良好，食物影响小，每日2次给药（基于长半衰期）。

2. CYP3A4主导代谢，需警惕相关药物相互作用（如避免利福平）。

3. 肝功能不全需减量，肾功能不全影响较小。

4. 治疗药物监测（TDM）：目前无明确血药浓度指导范围，但PK参数可辅助剂量调整（如耐药或毒性时）。

维罗非尼的PK特性支持其临床便利性，但需个体化管理以确保疗效与安全性。