维罗非尼（Vemurafenib）是一种 高选择性BRAF V600突变抑制剂，其核心抗肿瘤作用是通过 抑制MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）来阻断肿瘤细胞的异常增殖和存活。以下是其具体作用机制及生物学效应：
MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）通路是调控细胞生长、分化、存活的关键信号传导途径，主要包括以下核心组分：
上游激活信号（如生长因子受体EGFR、FGFR等）→ RAS蛋白（如KRAS、NRAS）→ RAF激酶（ARAF、BRAF、CRAF）→ MEK（MEK1/2）→ ERK（ERK1/2）→ 核内转录调控（如MYC、Cyclin D1）。
正常情况：该通路受严格调控，仅在生长因子刺激下短暂激活。
BRAF V600E/K突变（常见于黑色素瘤、甲状腺癌等）使BRAF激酶 不依赖上游信号（如RAS）持续激活，导致：
MEK/ERK磷酸化增强 → 细胞无限增殖。
抑制凋亡（如BCL-2上调）→ 肿瘤细胞存活。
促进血管生成（VEGF分泌增加）→ 肿瘤微环境支持。
维罗非尼 特异性结合BRAF V600E/K的ATP结合口袋，抑制其激酶活性。
对野生型BRAF抑制作用较弱，减少对正常细胞的影响。
抑制BRAF V600E → 减少MEK磷酸化 → 阻断ERK激活 → 导致：
细胞周期停滞（Cyclin D1下调，p27上调）。
促凋亡效应（BAX/BAK激活，BCL-2抑制）。
抑制肿瘤血管生成（VEGF表达降低）。
快速缩小肿瘤（BRAF突变黑色素瘤的客观缓解率约50%）。
延长无进展生存期（PFS）（相比传统化疗）。
⚠️ 重要限制：
在 BRAF野生型细胞 中，维罗非尼可能 反常激活MAPK通路（通过 RAF二聚体形成，如BRAF-CRAF），导致：
促进肿瘤生长（如KRAS突变结直肠癌）。
诱发继发皮肤鳞癌（cuSCC）（约20%患者）。
因此，用药前必须检测BRAF V600突变！
尽管维罗非尼初期有效，但多数患者会在 6-8个月后耐药，主要机制包括：
MAPK通路再激活：
BRAF扩增或剪接变异体（如p61-BRAF）。
NRAS或MEK突变（绕过BRAF抑制）。
替代通路激活（如PI3K/AKT/mTOR）。
肿瘤微环境适应（免疫逃逸）。
解决方案：
联合MEK抑制剂（如Cobimetinib）→ 双重阻断MAPK通路，延缓耐药。
序贯免疫治疗（PD-1/CTLA-4抑制剂）→ 提高长期生存率。
| 药物 | 靶点 | 特点 |
|---|---|---|
| 维罗非尼 | BRAF V600E/K | 首个BRAF抑制剂，单药易耐药 |
| 达拉非尼（Dabrafenib） | BRAF V600E/K | 常与曲美替尼（MEK抑制剂）联用 |
| Encorafenib | BRAF V600E/K | 对野生型BRAF抑制更弱，毒性较低 |
| 机制 | 效应 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 抑制BRAF V600E激酶活性 | 阻断MEK/ERK信号 | 肿瘤缩小，PFS延长 |
| 诱导细胞周期停滞和凋亡 | Cyclin D1↓, BCL-2↓ | 抑制增殖 |
| 抑制血管生成 | VEGF↓ | 减少肿瘤血供 |
| 野生型BRAF反常激活 | RAF二聚体形成 | 导致cuSCC，禁用野生型患者 |
| 耐药性 | MAPK再激活 | 需联合MEK抑制剂 |
维罗非尼通过精准抑制 BRAF V600-MEK-ERK轴 发挥抗肿瘤作用，但需严格筛选患者并监测耐药性。联合靶向治疗或免疫治疗 是未来优化方向。
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