维罗非尼（Vemurafenib）是一种 选择性BRAF激酶抑制剂，主要用于治疗 BRAF V600突变阳性的恶性肿瘤（如黑色素瘤、Erdheim-Chester病）。其药理作用主要涉及 抑制异常激活的MAPK信号通路，从而阻断肿瘤细胞的增殖和存活。
BRAF基因 是 MAPK/ERK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键激酶，调控细胞生长、分化和存活。
BRAF V600E突变（最常见）导致 组成性激活（持续活化），促使肿瘤细胞不受控增殖。
维罗非尼选择性抑制突变型BRAF（V600E、V600K等），但对 野生型BRAF 抑制作用较弱。
⚠️ 注意：在 野生型BRAF肿瘤 中，维罗非尼可能 反常激活MAPK通路（通过RAF二聚体），导致 肿瘤促进，因此必须检测BRAF突变状态后使用。
维罗非尼的作用机制如下：
结合突变BRAF → 阻断其激酶活性。
减少MEK和ERK磷酸化 → 抑制下游信号传导。
抑制肿瘤细胞增殖 → 诱导细胞周期停滞（G1期阻滞）和凋亡。
效果：
缩小BRAF V600突变肿瘤（如黑色素瘤）。
改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
尽管维罗非尼初始疗效显著，但多数患者会在 6-8个月 后出现耐药，机制包括：
MAPK通路再激活（如NRAS突变、BRAF剪接变异体）。
PI3K/AKT/mTOR通路代偿性上调。
肿瘤微环境适应性改变（如免疫逃逸）。
解决方案：
联合MEK抑制剂（如Cobimetinib）可延缓耐药。
免疫治疗（PD-1抑制剂）序贯治疗。
吸收：口服生物利用度高，食物对吸收影响小。
代谢：主要通过 CYP3A4 代谢，生成活性代谢物。
半衰期：约 50小时，支持每日2次给药。
排泄：粪便（94%），尿液（1%）。
药物相互作用：
CYP3A4强诱导剂（如利福平） → 降低维罗非尼血药浓度。
CYP3A4强抑制剂（如酮康唑） → 增加毒性风险。
精准治疗：仅适用于 BRAF V600突变患者（需基因检测）。
显著提高BRAF突变黑色素瘤生存率（相比传统化疗）。
需警惕继发肿瘤（如鳞癌）和皮肤毒性。
维罗非尼通过 选择性抑制BRAF V600突变蛋白，阻断MAPK通路，抑制肿瘤生长。然而，耐药性和不良反应（如皮肤癌、肝毒性）需密切监测。联合靶向治疗（如MEK抑制剂）或免疫治疗 是目前优化疗效的主要策略。
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