慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人最常见的白血病类型，传统治疗依赖化疗、免疫化疗及BTK抑制剂（如伊布替尼、泽布替尼）。然而，共价BTK抑制剂耐药（尤其是BTK C481S突变）和治疗不耐受（如房颤、出血）成为临床难题。
吡托布鲁替尼作为全球首个非共价BTK抑制剂，于2023年12月获FDA批准用于复发/难治性CLL，为耐药患者提供新选择。
克服耐药
通过非共价结合BTK，对共价BTK抑制剂耐药突变（如C481S、T474I）仍有效。
BRUIN试验显示：既往接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂（维奈托克）的双重耐药患者，ORR达67.7%，中位PFS为16.8个月。
安全性更优
脱靶效应少，房颤发生率仅1.2%（伊布替尼为10-15%），出血风险低（3-4级出血2.4%）。
适合老年及合并心血管疾病患者。
持久缓解
即使高危患者（如TP53突变、复杂核型），中位缓解持续时间（mDOR）达12个月以上。
| 患者类型 | 疗效指标 | 结果 |
|---|---|---|
| BTK抑制剂耐药CLL（n=128） | 客观缓解率（ORR） | 67.7% |
| 双重耐药（BTKi+BCL-2i） | 中位PFS | 16.8个月 |
| TP53突变患者 | ORR | 63.5% |
注：对既往治疗线数≥3的患者仍显示显著活性，ORR维持60%以上。
推荐人群
共价BTK抑制剂（伊布替尼/泽布替尼）治疗后进展的CLL患者。
BCL-2抑制剂（维奈托克）耐药后需后续治疗者。
因心脏毒性无法耐受共价BTK抑制剂的患者。
给药方案
标准剂量：200mg口服，每日1次（空腹或随餐）。
剂量调整：
肝功能不全（Child-Pugh B/C）：减至100mg/日。
3-4级毒性：暂停后减量或永久停药。
| 副作用 | 处理策略 |
|---|---|
| 中性粒细胞减少（30%） | 监测血常规，必要时使用G-CSF。 |
| 腹泻（20%） | 对症止泻（如洛哌丁胺），补液。 |
| 感染 | 预防性抗病毒（如HBV筛查），及时抗感染治疗。 |
| 疲劳 | 调整活动强度，营养支持。 |
BCL-2抑制剂再挑战：维奈托克联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）。
CAR-T细胞疗法：Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）或双特异性抗体。
临床试验：探索新型非共价BTK抑制剂（如NX-2127）或联合方案。
一线治疗探索：
联合维奈托克用于高危CLL（如TP53突变）的初始治疗（III期试验进行中）。
固定疗程方案：
与抗CD20单抗联用，缩短治疗周期，降低耐药风险。
生物标志物指导：
通过ctDNA动态监测BTK突变，优化治疗时机。
吡托布鲁替尼凭借非共价机制和卓越的安全性，已成为CLL后线治疗的标杆药物，尤其为共价BTK抑制剂耐药患者带来生存希望。随着适应症前移和联合策略的优化，其有望重塑CLL治疗格局。
临床提示：用药前需检测BTK突变状态，治疗中密切监测血常规及心血管事件。
（数据来源：BRUIN试验NCT03740529；2023 ASH年会更新）
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